Depuis un accident survenu à l'âge de 9 ans, Shiki Tohno voit en permanence les "lignes de la mort" : en tranchant dans ces lignes au couteau, il est capable de découper n'importe quoi... et n'importe qui. Une magicienne lui fit alors don d'une paire de lunettes qui lui permet de ne plus voir ces lignes. À sa sortie de l'hôpital, son père décida de le placer dans une famille d'accueil, où il demeura jusqu'à ses 17 ans, âge auquel il apprend le décès de son père. Shiki retourne alors dans la demeure familiale où l'attend sa sœur, Akiha, devenue l'héritière de la famille. Peu après son retour, Shiki croise le chemin d'une jeune fille, Arcueid Brunestud, qu'il poursuit et découpe en morceaux à l'aide de son pouvoir. Il ne se souvient pas de la manière dont il est rentré dans la demeure familiale, et pense qu'il s'agit d'un mauvais cauchemar... mais le lendemain, Arcueid réapparaît devant lui, et lui rafraîchit la mémoire. Sa résurrection l'ayant affaiblie, elle veut entraîner Shiki avec elle à la poursuite d'un vampire qui sévit depuis peu dans la ville. Au fur et à mesure de son histoire, Shiki vas découvrir les secrets que cache sa famille et découvrir qui est vraiment Arcueid Brunestud.