Sena est un jeune homme frêle et craintif. À force de jouer les larbins pour les autres, il a acquis une vitesse de course phénoménale. Un jour, Hiruma, le démoniaque quarterback et capitaine de l'équipe de football américain de l'école, témoigne de l'agilité et de la rapidité incroyable de Sena lors qu'il s'est enfui devant quelques délinquants. Hiruma a l'intention de faire de Sena le running back de son équipe, The Devil Bats, en espérant que cela augmentera la chance de son équipe de remporter des matchs. Pour protéger son précieux joueur vedette des recruteurs rivaux, il engage Sena comme «secrétaire d'équipe», lui donnant un casque visié et le surnom d'«Eyeshield 21», pour cacher son identité. Les Devil Bats tenteront de se rendre au Christmas Bowl, un tournoi annuel auquel participeront les meilleures équipes de football du Japon. Seront-ils capables de gagner le Christmas Bowl ?