La série a lieu dans le monde de Runeterra, l'univers fictif de Riot Games dans lequel prennent également place les jeux League of Legends, League of Legends: Wild Rift et Legends of Runeterra. L'intrigue se déroule plus précisément à Piltover et Zaun, deux villes en conflit situées au même endroit — Piltover constituant la partie supérieure et riche de la cité ; Zaun ses souterrains insalubres, dont la population souffre de la pauvreté. Le scénario suit également Jinx et Vi, deux sœurs ayant vécu une difficile enfance à Zaun, mais qui, désormais adultes, mènent une vie très différente l'une de l'autre.